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  • Una investigación revela el papel protector de un gen implicado en la autofagia frente a la degeneración de las neuronas cerebrales

    04 de Mayo 2021

    Un equipo liderado por la Universidad de Oviedo, el IUOPA y el ISPA describe cómo la ausencia del gen ‘ATG4D' desencadena la muerte de las neuronas del cerebelo, lo que provoca problemas de coordinación motora | El trabajo, publicado en la revista ‘Cell Death and Differentiation', demuestra en un modelo animal que es posible revertir este proceso de manera que los ratones logran hitos motores como caminar sin perder el equilibrio ni caerse

    La imagen representa la acumulación de vesículas autofágicas/autofagosomas (puntos verdes) y de lisosomas (puntos rojos) en células de ratones de laboratorio deficientes en el gen ATG4D (Atg4d-/-) en comparación con células de ratones normales (WT). A la derecha se pueden ver ampliaciones de regiones celulares específicas.
    La autofagia es un mecanismo natural de regeneración celular que reduce la posibilidad de contraer ciertas enfermedades y prolonga la esperanza de vida. El correcto funcionamiento de la autofagia depende de la acción coordinada de más de una treintena de genes que codifican las proteínas involucradas específicamente en este proceso. Un equipo de investigación liderado por la Universidad de Oviedo, el Instituto Universitario de Oncología del Principado de Asturias (IUOPA) y el Instituto de Investigación Sanitaria del Principado de Asturias (ISPA) acaba de describir el papel protector de un gen implicado en la autofagia frente a la degeneración de las neuronas del cerebelo característica de algunas enfermedades raras como la ataxia. 
     
    El trabajo, que ha sido publicado en la revista Cell Death and Differentiation ha sido llevado a cabo por los integrantes del grupo de Autofagia y Metabolismo, que dirige el Dr. Guillermo Mariño. En él, también han colaborado equipos del Institut Gustave Roussy de Villejiuf (Francia) y el Grupo de Genómica, Cáncer y Envejecimiento, que lidera el Dr. Carlos López-Otín. 
     
    Guillermo Mariño, investigador principal, explica muy gráficamente que la autofagia es un sistema de limpieza celular que actúa de manera análoga a un ejército de robots aspiradores: "La autofagia cumple una doble función: por un lado, elimina productos de desecho en las células y, por otro, es capaz de transformar estos desechos en nutrientes esenciales y producir energía". El mecanismo de la autofagia fue descrito entre otros por el científico japonés Yoshinori Ohsumi, que ganó en 2016 el premio Nobel por su investigación. Su conocimiento ha permitido profundizar en el entendimiento de algunas enfermedades neurodegenerativas como el Huntington o las demencias. 
     
    Mariño indica que hoy en día se conocen más de una treintena de genes implicados en el mecanismo de la autofagia. El presente trabajo se ha centrado en el ATG4D, un gen que no existe en organismos simples como las levaduras, pero sí en organismos más complejos, como los mamíferos, también en los humanos. 
     
    El equipo de investigación ha comprobado en ratones de laboratorio que la ausencia de este gen desencadena un proceso de neurodegeneración cerebelosa y problemas de coordinación motora debido a las alteraciones en el tráfico y agrupamiento de unos receptores llamados GABA, unos neurotransmisores ubicados en la mayoría de neuronas del cerebro y el cerebelo. "La pérdida de receptores GABA altera la química de las neuronas, lo que produce una pérdida de neuronas y déficits en la coordinación motora. Nuestra investigación nos ha permitido describir este proceso y el papel neuroprotector del gen ATG4D frente a la muerte neuronal", añade el investigador.
     
    Guillermo Mariño destaca que el trabajo ahora publicado revela que es posible además revertir este proceso. "Hemos comprobado que con el tratamiento con fármacos que actúan como activadores de los receptores GABA podemos restituir la función y los ratones logran hitos motores como caminar encima de un palo sin perder el equilibrio y sin caerse", subraya. Mariño aclara que, de momento, no se ha evaluado si la administración continua de estos inhibidores podría evitar la pérdida de neuronas a largo plazo. "Haría falta realizar un estudio más complejo", matiza.
     
    El grupo dirigido por Guillermo Mariño se centra en el estudio el proceso de autofagia mediante el uso y desarrollo de modelos celulares y animales con anomalías en dicho proceso, entre los que se incluyen los roedores deficientes en genes de la familia de las proteasas ATG4. Estos modelos animales representan, a juicio de este investigador, una "oportunidad única para entender las funciones moleculares de las proteasas ATG4 en la autofagia y para esclarecer las funciones fisiológicas de este proceso en mamíferos".
     
    Referencia:
    Tamargo-Gómez, I., Martínez-García, G.G., Suárez, M.F. et al. ATG4D is the main ATG8 delipidating enzyme in mammalian cells and protects against cerebellar neurodegeneration. Cell Death Differ (2021). https://doi.org/10.1038/s41418-021-00776-1
     

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